‌‌‌‌NAD+란??

NAD+(니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오타이드, Nicotinamide adenine dinucleotide)는 모든 살아있는 세포에 존재합니다. NAD+는 비타민B3의 활성 형태입니다. 나이아신(Niacin), 나이아신아마이드(Niacinamide) 같은 일반적인 형태의 비타민B3는 지난 수십 년 동안 보충제로 사용되어 왔습니다. 또한 많은 연구에 따르면 NMN(Nicotinamide mononucleotide, 니코틴아마이드 모노뉴클레오타이드) 및 NR(Nicotinamide riboside, 니코틴아마이드 리보사이드)와 같은 새롭고 전문화된 형태의 비타민B3는 세포 노화를 억제하는 것으로 밝혀지고 있습니다.1-4

NAD+는 에너지 생성, 세포 복구, 전체적인 세포 기능 증진 등 다양한 세포 대사에 관여합니다. 나이아신이나 나이아신아미드를 충분히 섭취해도 NAD+ 수치는 노화와 함께 감소합니다. 이러한 점에 주목하여 부족한 NAD+ 수치를 회복시켜 노화를 방지하고 세포 건강을 증진하려는 사람들이 늘어나고 있습니다.1,2

‌‌‌‌NAD+의 기능

NAD+는 인체에 중요한 기능을 하는 물질로 '보편적 전자 운반체(Universal electron carrier)'라고도 불립니다. 한편 물은 '보편적 용매(Universal solvent)'로 불립니다. 둘 다 건강에 똑같이 중요한 물질입니다. 

NAD+를 이해하려면 먼저 수소가 무엇인지 알아야 합니다. 수소 원자는 양전하를 띠는 양성자와 음전하를 띠는 전자로 구성됩니다. 수소 원자는 전자를 잃으면 양전하를 띠게 됩니다. 반대로 수소 원자가 전자를 추가로 얻는다면 음전하를 띠게 됩니다. 하나의 양성자와 하나의 전자가 짝을 이루면 수소 원자는 전하를 띠지 않습니다. 

NAD+라는 이름에서 '+'는 NAD 분자가 양전하를 띤다는 것을 의미합니다. NAD 분자가 양전하를 띠는 이유는 전자 하나를 잃어 양으로 하전된 수소 양성자를 가지기 때문입니다. 일부 화학반응에서 NAD+는 2개의 전자를 포함하는 음전하를 띤 수소를 받아 NADH(Nicotinamide adenine dinucleotide + hydrogen)를 형성할 수 있습니다. NAD+와 NADH는 산화환원쌍(Redox couple)이라고 불리는데 이 용어는 동일한 분자가 전자를 얻거나 잃어 2가지 형태를 형성하는 경우를 말합니다. 이러한 상태는 양면을 가진 동전에 비유되기도 합니다. 산화환원 반응은 전자를 잃거나 얻는 과정을 수반합니다. NAD+가 NADH로 변환되는 반응에서 음전하를 띤 1개의 전자는 NAD+와 결합하여 NAD+의 양전하를 중화시킵니다. NADH는 전하를 띠지 않기 때문에 이름에 '+' 표시가 붙지 않습니다. NADH는 전하가 없지만 중요한 역할을 합니다.

에너지를 생성하는 데 필수적인 NAD+

NAD+와 NADH는 세포의 정상적인 기능에 중요합니다. 이 두 물질은 에너지 생성에 필수적이며 화합물을 활성 형태로 변환하는 데도 관여합니다. 예를 들어 코큐텐은 세포 산화를 억제하는 중요한 항산화제로 기능하며 미토콘드리아 내에서 세포 에너지를 생성하는 데도 핵심적인 역할을 수행합니다. 제 역할을 다한 코큐텐은 활성 형태인 유비퀴놀(Ubiquinol)에서 비활성 형태인 유비퀴논(Ubiquinone)으로 변환됩니다. NADH는 수소 1개와 전자 1개를 유비퀴논에 전달하여 유비퀴놀을 형성함으로써 코큐텐을 활성 형태로 되돌립니다. 산소 분자가 이 여분의 전자를 받으면 NADH는 다시 NAD+로 변환됩니다.

NAD+는 NADH와는 다른 반응에 관여합니다. NADH와 NAD+는 서로 보완적인 기능을 하기 때문에 세포는 두 물질을 모두 필요로 합니다. 세포는 NAD+와 NADH를 사용하여 세포 에너지를 생성하고 DNA, 세포막, 단백질, 호르몬 등 다양한 물질을 생성하거나 복구합니다. 

NAD+와 NADH의 차이

NAD+와 NADH는 서로 다른 분자에 작용합니다. NAD+는 세포 기능을 조절하는 특화된 여러 화합물들이 제 기능을 하는 데 중요한 역할을 합니다. 예를 들어 NAD+는 세포 단백질인 시르투인(Sirtuin)의 정상적인 기능에 필수적입니다 NAD+가 없으면 시르투인은 활성화되지 않아 세포 노화 억제와 염증 조절과 같은 기능을 수행할 수 없습니다. NAD+에 의해 활성화된 시르투인은 혈당 및 체중 조절을 포함하여 정상적인 신진대사를 증진합니다.5

또한 NAD+는 각 세포 내의 '유전자 시계'가 돌아가는 속도를 늦춰 노화를 억제하는 데 큰 도움이 됩니다. 노년기의 시작 시기를 결정하는 이 유전자 시계는 노화를 알리는 신호 역할을 하는 텔로미어(Telomere)의 길이와 연관이 있습니다. 텔로미어는 유전 물질인 DNA의 말단 부위로 길이가 짧아질수록 유전자 발현에 더 많은 영향을 미칩니다. 그 결과 세포 노화가 진행됩니다. NAD+는 텔로미어 단축을 억제하는 중요한 물질입니다.1,2,5

‌‌‌‌노화와 NAD+ 부족이 미치는 영향

NAD+는 아주 중요한 세포 내 물질입니다. 노화와 함께 세포 기능이 떨어지는 이유 중의 하나는 나이가 들면서 NAD+ 수준이 감소하기 때문입니다. NAD+ 수치가 낮으면 다음과 같은 증상이 생길 수 있습니다.1,2,5

  • 신진대사 저하로 인한 체중 증가, 혈당 조절 기능 감소
  • 피로
  • 혈관 건강 저하
  • 노화와 관련된 근손실(근감소증)
  • 노화와 관련된 기억력 감소 및 정신 기능 저하
  • 노화와 관련된 시력 및 청력 저하 

‌‌‌‌노화로 인한 NAD+ 감소 예방하기

만성 염증은 노화와 함께 NAD+ 수준이 감소하는 중요한 이유입니다. 염증노화(Inflammaging)라는 용어는 낮은 수준의 만성 염증이 노화를 가속화하여 해로운 영향을 미치는 현상을 가리키는 데 사용됩니다. 

염증노화는 NAD+ 수치를 감소시킬 수 있습니다. 염증은 세포에 존재하는 CD38이라는 효소를 증가시킵니다. 이 효소는 NAD+뿐 아니라 그 전구체도 분해합니다.6,7 레스베라트롤(Resveratrol)퀘르세틴(Quercetin), 루테올린(Luteolin) 같은 식물성 폴리페놀(Polyphenol) 등 여러 물질은 CD38의 작용을 억제할 수 있습니다.8,9

전자를 받은 상태인 NADH를 NAD+로 복원하는 작용도 NAD+ 수준을 유지하는 데 중요합니다. NQO1이라는 효소는 NADH를 NAD+로 변환할 수 있습니다. NQO1 유전자가 '장수 유전자'라고 불릴 만큼 이 변환 과정은 중요합니다. 

NQO1이 부족하면 신체의 디톡스 기능이 저하되고 에너지 수준이 낮아지며 세포 기능에 문제가 생길 수 있습니다. NQO1은 NADH에 작용하여 코큐텐을 비활성 형태인 유비퀴논에서 활성 형태인 유비퀴놀로 변환하고 그 과정에서 NAD+도 생성합니다. 또한 NQO1은 혈액 응고, 뼈 건강 증진 등 다양한 기능을 하는 비타민K를 활성화하는 데 중요한 역할을 수행합니다. 

노화를 억제하려면 NQO1 유전자의 발현을 증가시키는 것이 중요합니다. Nrf2라는 단백질을 유도하면 NQO1 유전자의 발현을 높일 수 있는데 BET라는 단백질은 Nrf2를 억제합니다. 레스베라트롤 같은 폴리페놀도 NQO1 발현을 증가시켜 항노화 효과를 나타냅니다. 레스베라트롤은 Nrf2뿐만 아니라 NQO1의 활동을 직접적으로 증가시키며 BET 단백질과 CD38 효소를 감소시키고 염증을 억제합니다. 따라서 NAD+ 수준을 높이기 위해 NAD+ 전구체와 함께 레스테라트롤을 사용하는 것은 충분히 근거가 있다고 생각합니다.5,10,11

또한 레스베라트롤은 직접적으로 고유 효능을 나타내면서 시르투인의 항노화 효과도 증진합니다. 임상연구에 따르면 레스베라트롤은 노화염증을 억제하고 정신 기능을 증진하는 데 도움이 될 수 있습니다.12,13 일반적으로 레스베라트롤은 하루에 500-1,000mg을 섭취하는 것이 좋습니다. 

‌‌‌‌NMN과 NR로 NAD+ 수치 개선하기 

NAD+가 정상적인 세포 기능을 지원하고 노화를 억제한다는 점에 주목하여 NMN 및 NR을 보충하여 NAD+ 수준을 높이려는 사람들이 늘어나고 있습니다.

이러한 비타민B3의 개선된 형태 2가지는 NAD+ 수치를 효과적으로 높일 뿐 아니라 지속적으로 보충할 경우 높아진 NAD+ 수치를 유지할 수 있는 것으로 나타났습니다. 실제로 NR과 NMN은 아주 효과적으로 NAD+ 수준을 높이기 때문에 의학 문헌에서 NAD+ 증진제라고 불립니다. 

많은 전임상 연구에 따르면 NR과 NMN은 세포 수준의 노화 현상을 개선할 수 있습니다.3,4 현재 NMN 및 NR에 대한 연구가 100건 이상 진행되고 있는 가운데 항노화 치료제로서의 가능성에 대한 사람들의 관심이 뜨거워지고 있습니다. 두 물질의 항노화 효과를 밝히기 위한 인간 대상의 임상시험도 진행 중입니다. 뇌, 심혈관계, 신진대사 기능 향상 등 NMN 또는 NR의 많은 효능을 평가하기 위해 40건이 넘는 임상시험을 시행하고 있습니다. 따라서 머지않아 이 두 물질에 관한 많은 연구 자료가 공개될 것입니다. 기존 자료만 보더라도 유망한 물질인 것이 확실해 보입니다. 

‌‌‌‌NMN과 NR 중 선택은? NMN과 NR 중 어떤 것이 나을까요? 

대부분의 기존 임상시험에서는 NR이 인지 기능, 기분, 신진대사, 산화 스트레스, 혈관 건강, 간 건강, 혈당 조절에 미치는 영향을 중점적으로 조사했습니다. 총 9건의 임상시험에서 NR은 NAD+ 수치를 높이는 것으로 나타났습니다. 하지만 전체적으로 봤을 때 다양한 건강 문제를 개선하는 효과에서는 결과가 일관적이지 않았습니다.3 

하지만 그중에서 비교적 가장 일관적이었던 것은 뇌 기능과 혈관 건강을 개선하는 효과였습니다. 많은 전문가 중에서도 특히 하버드 대학교(Harvard University)의 데이비드 싱클레어(David Sinclair) 박사는 NMN이 최고의 NAD+ 증진제라고 생각하며 개인적으로 매일 레스베라트롤 1,000mg과 더불어 NMN 1,000mg을 섭취합니다. NMN이 NR보다 임상시험에서 더 나은 결과를 나타낼 것으로 생각하는 이유는 많습니다.14 

NR과 NMN은 둘 다 NAD+ 수준을 높이지만 일부 과학자는 NMN이 더 유리하다고 제시합니다.14-16 NMN은 NAD+에 한 단계 더 가까운 물질이고 NMN을 세포에 직접 공급하는 특정 수송체가 있어 NR보다 활용도가 높을 수 있다는 것입니다. 이와는 대조적으로 섭취되는 NR의 일부는 변화 없이 조직으로 전달되지만 NR의 나머지 대부분은 일반적인 나이아신아마이드로 분해되는 것으로 여겨집니다. 이러한 현상은 NAD+를 손상시키는 일부 피드백 메커니즘을 유발할 수 있고 나이아신아마이드는 시르투인의 활성을 강력하게 억제하기 때문에 문제가 될 수 있습니다.17,18 

섭취된 NR 대부분이 나이아신아마이드로 변환되는 현상은 동물 연구에서 NMN이 NR보다 더 우수하고 광범위한 효과를 나타내는 이유일 수 있습니다. 예를 들어 생쥐를 대상으로 한 연구에서 NMN은 노령으로 인한 생리적 감퇴 현상을 광범위하게 개선한 것으로 나타났습니다. 생쥐에게 1년 이상 NMN을 투여했을 때 미토콘드리아 및 대사 기능, 인슐린 감수성 및 지질 대사, 골밀도, 시력 및 면역 기능을 향상시킨 것으로 나타났습니다.19 NMN을 투여받은 생쥐는 지구력과 신체 능력도 최대 80%까지 증가했습니다.19  NR을 투여했을 때는 이러한 효과가 나타나지 않았습니다. 

뇌 노화 생쥐 모델을 사용한 연구에 따르면 NMN과 NR은 뇌 기능을 손상시키는 핵심 물질인 베타아밀로이드(Beta-amyloid)의 축적을 줄였습니다.20,21이 연구에서는 NR이 인지 능력도 향상시켰기 때문에 NMN보다 효과가 더 우수한 것으로 나타났습니다.21 

하버드 대학교의 데이비드 싱클레어 박사와 더불어 미주리주 세인트루이스에 소재한 워싱턴 대학교(Washington University) 의과대학의 신이치로 이마이 박사도 NMN 분야의 권위자입니다. 이마이 박사는 생쥐를 대상으로 한 연구에서 NMN이 노화 증상을 억제할 뿐 아니라 에너지 및 신진대사를 증진하는 명백한 효과를 나타내는 것으로 밝혔습니다. 이마이 박사에 의하면 이러한 결과가 인간을 대상으로 하는 임상시험에서도 되풀이된다면 이는 NMN 보충제를 통해 인체의 생물학적 연령(다양한 바이오마커 측정치에 나타난 대로 신체가 기능하는 연령)을 크게 향상시킬 수 있음을 시사하는 것입니다.

‌‌‌‌용량과 부작용

일반적으로 현재 연구 중인 NMN은 하루 250-500mg, NR은 하루 1,000mg을 섭취하는 것이 좋습니다. 이러한 용량으로 섭취하면 내약성이 좋아 부작용이나 약물 상호작용이 생기지 않는 것으로 나타났습니다.16,22

참고문헌:

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  2. Gilmour BC, Gudmundsrud R, Frank J, et al. Targeting NAD+ in translational research to relieve diseases and conditions of metabolic stress and ageing. Mech Ageing Dev. 2020 Mar;186:111208
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  4. Mehmel M, Jovanović N, Spitz U. Nicotinamide Riboside-The Current State of Research and Therapeutic Uses. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1616. 
  5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
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  7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
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  9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
  10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
  11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
  12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
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  14. Shade C. The Science Behind NMN-A Stable, Reliable NAD+Activator and Anti-Aging Molecule. Integr Med (Encinitas). 2020;19(1):12-14
  15. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459. 
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  21. Xie X, Gao Y, Zeng M, et al. Nicotinamide ribose ameliorates cognitive impairment of aged and Alzheimer’s disease model mice. Metab. Brain Dis. 2019;34:353–366.
  22. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286.